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La littérature clinique indique de larges variations dans l’incidence et la prévalence de l’amyotrophie spinale. Aux États-Unis, l’incidence estimative de l’amyotrophie spinale est de 8,5 à 10,3 sur 100 000 naissances vivantes.2-4

En Europe, l’incidence annuelle varie fortement selon le pays et le type de la maladie. Pour 100 000 naissances vivantes, l’incidence annuelle va de 3,5 à 7,1 pour le type I, de 1,0 à 5,3 pour le type II et de 1,5 à 4,6 pour le type III.15 Au Canada, l'incidence annuelle estimée est de 6,0 pour 100 000 naissances vivantes.16

Chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale, la dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière se traduit par une atrophie des muscles squelettiques et par une faiblesse qui touche généralement les membres. Les muscles bulbaires et respiratoires sont atteints de manière plus variable.1,2

Les motoneurones inférieurs, situés dans la moelle épinière, sont des cellules importantes qui interviennent dans la fonction motrice au sein du système nerveux central (SNC)5

Les capacités cognitives ne sont pas touchées chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale. Lors de leur diagnostic, on remarque souvent que les enfants atteints d’amyotrophie spinale ont une expression vive et alerte qui contraste avec leur faiblesse générale.2

La déficience génétique à l’origine de l’amyotrophie spinale est bien caractérisée

Le rôle du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) est de produire la protéine SMN, qui est fortement exprimée dans la moelle épinière. On sait que cette protéine joue un rôle essentiel dans la survie des motoneurones 1,3

Dans l’amyotrophie spinale, des mutations homozygotes ou des délétions du gène SMN1 entraînent la production d’une quantité insuffisante de protéine SMN, ce qui provoque une dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière.6,8

Presque tous les patients atteints d’amyotrophie spinale possèdent un gène paralogue (version découlant du gène ancestral) pour SMN1 , appelé gène de survie du motoneurone 2 (SMN2) 2,9

  • La séquence génomique du gène SMN2 est quasiment identique à celle du gène SMN1. La différence porte seulement sur 5 nucléotides6
  • Cependant, le remplacement d’un nucléotide C par un nucléotide T en position 6 de la séquence de SMN2 crée un suppresseur d’épissage exonique (SEE) qui conduit à ignorer l’exon 7 au cours de la transcription2
  • Ceci amène le gène SMN2 à synthétiser une protéine SMN tronquée, non fonctionnelle2

Environ 10 % des transcrits du gène SMN2 conduisent à la synthèse d’une protéine SMN pleine longueur. De ce fait, les patients ont une quantité insuffisante de protéine SMN pour permettre la survie des motoneurones de la moelle épinière dans le SNC.2

Le gène SMN2 modifie le phénotype de l’amyotrophie spinale

Le nombre de copies du gène SMN2 est variable chez les patients atteints d’amyotrophie spinale. Un nombre plus élevé de copies du gène SMN2 est généralement associé à une forme moins grave de la maladie2 :

  • Plus de 95 % des patients atteints d’amyotrophie spinale possèdent au moins 1 copie du gène SMN2
  • Environ 80 % des patients atteints d’amyotrophie spinale de type I possèdent généralement 1 ou 2 copies du gène SMN2
  • Environ 82 % des patients atteints d’amyotrophie spinale de type II possèdent généralement 3 copies du gène SMN2
  • Environ 96 % des patients atteints d’amyotrophie spinale de type III possèdent généralement 3 ou 4 copies du gène SMN2

Le nombre de copies du gène SMN2 est lié au niveau de gravité de la maladie, mais ne permet pas de le prédire. C’est pourquoi les décisions médicales ne doivent pas être fondées sur le nombre de copies seulement10,11

  • Dans tous les cas d’amyotrophie spinale, le nombre de copies du gène SMN2 est un indice moins fiable du pronostic que l’âge d’apparition de la maladie et les capacités fonctionnelles12,13
  • Outre le gène SMN2, certaines études ont mis au jour l’existence d’autres modificateurs génétiques de la gravité de la maladie, notamment la concentration de protéine plastine-311

RÉFÉRENCES

1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133. 2. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015. 3. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Arch Neurol. 2011;68(8):979-984. 4. Data on file. Biogen Inc, Cambridge, MA. 5. Islander G. Anesthesia and spinal muscular atrophy. Paediatr Anaesth. 2013;23(9):804-816. 6. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165. 7. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(1):15-29. 8. Genetics Home Reference. SMN1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Published 20 April 2016. Accessed 25 April 2016. 9. Swoboda KJ. Romancing the spliceosome to fight spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2014;371(18):1752-1754. 10. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Accessed 10 May 2016. 11. Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7. 12. Prior TW, Krainer AR, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-413. 13. Burnett BG, Crawford TO, Sumner CJ. Emerging treatment options for spinal muscular atrophy. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(2):90-101. 14. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron. 2005;48(6):885-896. 15. Jones C. PP09.1 – 2352: Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015, 19, Supp 1: S64–S65. 16. Verhaart IEC et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q–linked spinal muscular atrophy – a literature review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017;12:124.

En raison de son rôle possible dans la modulation de la gravité de la maladie, le gène SMN2 est une cible pour les traitements expérimentaux.14

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